Modelos Biofísicos e Referências Científicas

O KokoroSim implementa 7 modelos biofísicos padrão-ouro validados pela literatura científica internacional e pelo consórcio Physiome Model Repository (CellML). Este documento reúne a fundamentação biofísica, artigos seminais, identificadores científicos e repositórios computacionais de cada componente simulado.

📋 Sumário dos Modelos

1. Nó Sinoatrial (SA) — Severi et al. (2012)
2. Músculo Atrial Humano — Courtemanche et al. (1998)
3. Nó Atrioventricular (AV) — Inada et al. (2009)
4. Fibras de Purkinje e Feixe de His — Stewart et al. (2009)
5. Músculo Ventricular com Heterogeneidade Transmural — ten Tusscher & Panfilov (2006)
6. Fibroblastos Cardíacos e Fibrose — MacCannell et al. (2007)
7. Acoplamento Eletromecânico e Hemodinâmica — Suga-Sagawa & Westerhof
8. Quimerismo Biofísico e Calibrações Computacionais (Coelho → Humano)
9. Referências Científicas Complementares (Além do CellML)

1. Nó Sinoatrial (SA) — Marcapasso Primário

• Modelo: Severi et al. (2012)
• Artigo Original: An updated computational model of rabbit sinoatrial action potential to investigate the mechanisms of heart rate modulation. J Physiol. 2012;590(18):4483-4499.
• Repositório CellML: PMR Model e/144
• Identificadores Científicos: PubMed 22711956 | DOI 10.1113/jphysiol.2012.234385

Biofísica e Papel Fisiológico

O nó sinoatrial gera o automatismo elétrico intrínseco (Fase 4 despolarizante espontânea) através da interação sinérgica entre: - Relógio de Membrana (Voltage Clock): Ativação hiperpolarização-dependente da corrente funny ($I_f$), despolarizando a célula a partir de $-65\text{ mV}$. - Relógio de Cálcio (Calcium Clock): Liberações diastólicas submembranares espontâneas de cálcio pelo retículo sarcoplasmático via receptores de rianodina (RyR), ativando o trocador eletrogênico sódio-cálcio ($I_{NCX}$) que acelera a despolarização até o limiar de disparo dos canais de cálcio do tipo T ($I_{Ca,T}$) e do tipo L ($I_{Ca,L}$). - Modulação Autonômica: Sensibilidade direta à estimulação de receptores adrenérgicos $\beta_1$ (aceleração cronotrópica) e colinérgicos muscarínicos $M_2$ via corrente de potássio dependente de acetilcolina ($I_{K,ACh}$).

[!NOTE] Adaptação Computacional de Estabilidade e Escala Temporal (KokoroSim v2.1+) * Origem Experimental: Modelo formulado originalmente para cardiomiócitos marcapasso isolados de coelho (Oryctolagus cuniculus), cujas taxas cinéticas e equações diferenciais operavam no domínio de Segundos ($s$). * Conversão Estrutural de Tempo: O motor do KokoroSim aplica a transformação de escala temporal ($dt / 1000$) no loop de Euler/Rush-Larsen, sincronizando o modelo aos tecidos humanos calculados em Milissegundos ($ms$) a $dt = 0.01\text{ ms}$. * Piso Eletrolítico Anti-Bifurcação ($[K^+]_o \ge 5.4\text{ mM}$): O modelo original de Severi foi calibrado exclusivamente na concentração de banho de Tyrode a $5.4\text{ mM}$. Em modelos unicelulares isolados desprovidos de sincício e homeostase tecidual, qualquer redução para $[K^+]_o < 5.2\text{ mM}$ causa bifurcação matemática de Hopf e parada de oscilação artificial. Na fisiologia humana real in vivo, o nó SA mantém automatismo contínuo em normocalemia e hipocalemia ($3.5 - 4.5\text{ mM}$). O KokoroSim estabelece o piso de $5.4\text{ mM}$ no cálculo do potencial de Nernst intrínseco, assegurando ritmo sinusal contínuo em qualquer faixa clínica de potássio ($2.0\text{ a }10.0\text{ mM}$).

2. Músculo Atrial Humano

• Modelo: Courtemanche, Ramirez, Nattel (1998)
• Artigo Original: Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model. Am J Physiol. 1998;275(1):H301-H321.
• Repositório CellML: PMR Model e/286
• Identificadores Científicos: PubMed 9688927 | DOI 10.1152/ajpheart.1998.275.1.H301

Biofísica e Papel Fisiológico

Representa os miócitos atriais contráteis humanos de resposta rápida: - Fase 0: Ascensão ultraveloz mediada por densa corrente rápida de canais de sódio ($I_{Na}$). - Platô Curto: Platô intermediário mantido por $I_{Ca,L}$ e balanceado pelas correntes transitórias para fora ($I_{to}$). - Repolarização Atrial Específica: Dependente da corrente de retificação tardia ultrarrápida ($I_{Kur}$), alvo preferencial de novos fármacos atriais seletivos para fibrilação atrial. - Eletrocardiograma: A despolarização da câmara atrial sincronizada gera a Onda P do traçado de ECG.

3. Nó Atrioventricular (AV) — Filtro e Retardo Fisiológico

• Modelo: Inada et al. (2009)
• Artigo Original: One-dimensional mathematical model of the atrioventricular node including the atrioventricular ring and bundle of His. Biophys J. 2009;97(8):2117-2127.
• Repositório CellML: PMR Model e/55
• Identificadores Científicos: PubMed 19843444 | DOI 10.1016/j.bpj.2009.06.056

Biofísica e Papel Fisiológico

Atua como filtro de segurança hemodinâmica e retardo cronometrado: - Retardo AV: Permite que a sístole atrial preencha completamente os ventrículos antes da contração ventricular (intervalo PR do ECG). - Condução Lenta de Resposta Lenta: Ausência de canais rápidos de sódio funcionais; a subida de potencial depende exclusivamente de $I_{Ca,L}$, conferindo baixa velocidade de condução. - Condução Decremental e Refratariedade: Em frequências elevadas, os canais de cálcio não se recuperam completamente da inativação, provocando lentificação progressiva ou bloqueio de condução (proteção contra taquicardias supraventriculares com resposta ventricular descontrolada).

[!NOTE] Adaptações Biofísicas do Quimerismo de Espécies e Condução (KokoroSim v2.1+) * Origem Experimental em Coelho (Oryctolagus cuniculus): O modelo original de Inada et al. (2009) reflete o nó atrioventricular de coelho, dotado de automatismo espontâneo muito acelerado (~150 a 180 BPM). Se transposto sem intervenção para um coração humano, o nó AV competiria ativamente com o nó sinoatrial, deflagrando taquicardia juncional ininterrupta e suprimindo o ritmo sinusal. * Inibição do Automatismo e Conversão em Filtro Condutor: Para rebaixar a excitabilidade espontânea e forçar o nó AV a atuar estritamente como via de retardo e condução fisiológica, as condutâncias de marcapasso foram atenuadas: - Corrente Funny ($I_f$): Reduzida para 15% do valor original (cell.g_f = 0.001 * 0.15). - Corrente de Fuga Basal ($I_b$): Reduzida para 45% (cell.g_b = 0.0012 * 0.45), ponto ótimo (sweet-spot) que mantém a rampa de despolarização lenta pronta para condução decremental sem disparar ritmos ectópicos inadvertidos, preservando o ritmo de escape idioventricular/juncional apenas em bloqueios atrioventriculares totais prolongados. * Conversão de Unidade Temporal: As taxas diferenciais de Inada (2009) formuladas em Segundos ($s$) são integradas dinamicamente com passo corrigido ($dt / 1000$) para coexistir harmoniosamente com a malha ventricular em Milissegundos ($ms$). * Piso Eletrolítico ($[K^+]_o \ge 5.4\text{ mM}$) e Limiares Funcionais: Aplicação de piso de potássio e recalibração dos limiares de refratariedade funcional nos pingers de condução de $-60\text{ mV}$ para $-45\text{ mV}$ (com disparo de ativação em $\ge -20\text{ mV}$), prevenindo bloqueio AV artificial sob hipocalemia ou isquemia.

4. Fibras de Purkinje e Feixe de His — Condução Rápida e Marcapasso Terciário

• Modelo: Stewart et al. (2009)
• Artigo Original: Mathematical model of the electrical action potential of the human Purkinje cell. Biophys J. 2009;96(9):3493-3507.
• Repositório CellML: PMR Model e/7e
• Identificadores Científicos: PubMed 19413956 | DOI 10.1016/j.bpj.2009.01.047

Biofísica e Papel Fisiológico

Constitui a rede condutora especializada do sistema His-Purkinje: - Alta Velocidade de Propagação: $dV/dt_{\max} > 400\text{ V/s}$, garantindo sincronia biventricular. - Morfologia Característica: Entalhe precoce acentuado (notch na Fase 1) impulsionado por $I_{to1}$ e corrente sustentada para fora ($I_{sus}$). - Automatismo de Escape Terciário: Presença de corrente marcapasso $I_f$ residual, permitindo ritmo de escape idioventricular fisiológico (~25 a 35 BPM) em casos de bloqueio atrioventricular total (BAV de 3º grau).

5. Músculo Ventricular com Heterogeneidade Transmural

• Modelo: ten Tusscher & Panfilov (2006)
• Artigo Original: Alternans and spiral breakup in a human ventricular tissue model. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291(3):H1088-H1100.
• Repositório CellML: PMR Model e/210
• Identificadores Científicos: PubMed 16565318 | DOI 10.1152/ajpheart.00109.2006

Biofísica e Papel Fisiológico

Modela a parede livre ventricular humana diferenciada em 3 camadas eletrofisiologicamente distintas: 1. Endocárdio: Baixa densidade de corrente de saída transitória ($I_{to}$), ativado primeiro pela rede subendocárdica de Purkinje. 2. Célula M (Mesomiocárdio): Densidade reduzida da corrente lenta de potássio ($I_{Ks}$), gerando o potencial de ação mais longo de toda a parede miocárdica. 3. Epicárdio: Densidade elevada de $I_{to}$ e duração do potencial de ação (APD) significativamente mais curta.

A Gênese Biofísica da Onda T

Como a despolarização avança do Endocárdio $\to$ Epicárdio, mas a repolarização ocorre na direção inversa (Epicárdio $\to$ Endocárdio devido ao APD mais curto do epicárdio), o vetor elétrico transmural mantém a mesma orientação em ambas as fases. Isso explica por que a Onda T normal é positiva e concordante com o complexo QRS.

6. Fibroblastos Cardíacos e Miofibroblastos

• Modelo: MacCannell et al. (2007)
• Artigo Original: A mathematical model of electrotonic interactions between ventricular myocytes and fibroblasts. Biophys J. 2007;92(11):4121-4132.
• Repositório CellML: PMR Model e/98
• Identificadores Científicos: PubMed 17351008 | DOI 10.1529/biophysj.106.101410

Biofísica e Papel Fisiológico

Modela o acoplamento eletrotônico heterocelular via junções comunicantes (gap junctions de conexina-43 e conexina-45): - Células Não-Excitáveis de Repouso Alto: Fibroblastos possuem potencial de repouso despolarizado característico entre $-35\text{ mV}$ e $-50\text{ mV}$. - Dreno Capacitivo: Ao se conectarem aos miócitos, drenam corrente durante a Fase 0 (reduzindo a amplitude e a velocidade de ascensão $dV/dt$) e injetam corrente durante a diástole (despolarizando parcialmente o potencial de repouso miocitário). - Substrato Arritmogênico: Na presença de fibrose miocárdica extensa pós-infarto ou senil, o aumento do número de fibroblastos acoplados ($G_{gap}$) causa dispersão espacial da repolarização, alargamento do QRS e predisposição a arritmias ventriculares por reentrada.

[!NOTE] Adaptação Computacional de Estabilidade (KokoroSim v2.1+) O que foi feito: Calibração da condutância retificadora de entrada $G_{K1} = 0.04822\text{ nS}$ e potencial inicial $V = -49.6\text{ mV}$, de acordo com a formulação canônica de MacCannell et al. (2007). Por que foi feito: A condutância anterior superestimada ($0.4822\text{ nS}$) forçava o repouso para $-71.3\text{ mV}$, colando o traçado no rodapé da escala do osciloscópio ($-90\text{ a }+50\text{ mV}$) e impedindo a visualização nítida do dreno capacitivo. Resultado esperado: O traçado do fibroblasto repousa visivelmente centralizado no osciloscópio em $\approx -50\text{ mV}$, desenvolvendo deflexões eletrotônicas acopladas límpidas ($> 50\text{ mV}$ de amplitude) em sincronia com o miócito ventricular conforme o slider de fibrose é elevado.

7. Acoplamento Eletromecânico e Hemodinâmica (Diagrama de Wiggers)

• Modelos:
• Elastância Ventricular Variável no Tempo: Suga & Sagawa (1974)
• Circulação Arterial Windkessel de 3 Elementos: Westerhof et al. (2009)
• Identificadores Científicos:
• Suga H, Sagawa K. Instantaneous pressure-volume relationships and their ratio in the excised, supported canine left ventricle. Circ Res. 1974;35(1):117-126. PubMed 4841253
• Westerhof N, Lankhaar JW, Westerhof BE. The arterial Windkessel. Med Biol Eng Comput. 2009;47(2):131-141. PubMed 19194725 | DOI 10.1007/s11517-008-0359-2

Biofísica e Dinâmica Ventricular

1. Acoplamento Excitação-Contração: A concentração intracelular transitória de cálcio livre ($[Ca^{2+}]_i$) é mapeada dinamicamente na ativação miofilamentar e na função de elastância $E(t)$.
2. Pressão Ventricular Esquerda ($LVP$): Calculada em tempo real pela relação pressão-volume dependente da elastância instantânea: $$P_{lv}(t) = E(t) \cdot (V_{lv}(t) - V_0) + P_{edpv}(V_{lv})$$
3. Pressão Aórtica ($AoP$) e Incisura Dicrótica: Resolvida pelo modelo arterial de Windkessel de 3 elementos (resistência periférica total $R_p$, complacência arterial $C_a$ e impedância característica da aorta $Z_c$). O fechamento abrupto das cúspides aórticas gera a incisura dicrótica realista.
4. Pressão Atrial Esquerda ($LAP$) e Ondas de Wiggers:
5. Onda $a$: Contração atrial ativa pré-sistólica sincronizada com o final da onda P do ECG.
6. Onda $c$: Abaulamento isovolumétrico da valva mitral em direção ao átrio no início da contração ventricular.
7. Descenso $x$: Tração do assoalho atrial pela sístole ventricular gerando sucção venosa pulmonar.
8. Onda $v$: Enchimento atrial passivo com valva mitral fechada durante a ejeção ventricular.
9. Descenso $y$: Abertura da mitral e esvaziamento diastólico rápido para o ventrículo.
10. Volumes Ventriculares e Métricas Sistólicas:
11. Volume Diastólico Final ($VDF$): Volume ventricular no instante do fechamento da mitral (B1, ~120 mL).
12. Volume Sistólico Final ($VSF$): Volume ventricular mínimo ao término da ejeção aórtica (B2, ~50 mL).
13. Volume Sistólico ($VS$): $VS = VDF - VSF$ (~70 mL).
14. Fração de Ejeção ($FE$): $FE = \frac{VS}{VDF} \times 100\%$ (~58%).
15. Débito Cardíaco ($DC$): $DC = \frac{FC \times VS}{1000}$ (~5.0 L/min).
16. Alça Pressão-Volume 2D ($P \times V$):
17. Fase I (Enchimento Diastólico): O ventrículo se expande de $VSF$ para $VDF$ ao longo da curva de complacência passiva ($EDPVR$).
18. Fase II (Contração Isovolumétrica): Pressão sobe verticalmente de $LAP$ até a pressão diastólica aórtica com ambas as valvas fechadas ($V = VDF$).
19. Fase III (Ejeção Ventricular): Valva aórtica aberta; o sangue é ejetado na aorta, traçando a trajetória superior até atingir a reta elastância de fim de sístole ($ESPVR$).
20. Fase IV (Relaxamento Isovolumétrico): Valva aórtica fecha; a pressão desaba bruscamente com ambas as valvas fechadas ($V = VSF$).
21. Área da Alça: Representa o Trabalho Sistólico Efetivo (Stroke Work $\approx \oint P \, dV$).
22. Bioacústica das Bulhas Cardíacas:
23. Primeira Bulha (B1): Disparada acusticamente pelo fechamento de alta energia da valva mitral no início da sístole isovolumétrica ($LVP > LAP$).
24. Segunda Bulha (B2): Disparada pelo fechamento das cúspides da valva aórtica no início da diástole isovolumétrica ($AoP > LVP$).
25. Fisiopatologia das Valvopatias:
26. Estenose Aórtica: Obstrução da via de saída gerando gradiente sistólico patológico ($LVP \gg AoP$, podendo superar 180 mmHg) com estreitamento da amplitude aórtica e sobrecarga concêntrica (efeito Anrep).
27. Insuficiência Aórtica: Refluxo diastólico patológico aorta $\to$ VE, gerando colapso da pressão diastólica aórtica ($< 50\text{ mmHg}$), pressão de pulso alargada (pulso em martelo d'água / Corrigan) e sobrecarga volumétrica ventricular ($VDF > 140\text{ mL}$).
28. Estenose Mitral: Resistência aumentada ao fluxo átrio $\to$ ventrículo na diástole, gerando hipertensão atrial esquerda sustentada ($LAP > 18\text{ mmHg}$) e atraso no enchimento ventricular.
29. Insuficiência Mitral: Regurgitação sistólica do VE para o átrio esquerdo através da valva incompetente, deformando a curva de LAP com uma onda $v$ patológica gigante ($> 25\text{ mmHg}$).

8. Quimerismo Biofísico e Calibrações Computacionais (Coelho → Humano)

A construção de um simulador cardiovascular multi-escala totalmente interativo impôs a superação de um dos maiores desafios da modelagem biofísica computacional: a integração coerente de modelos padrão-ouro oriundos de espécies e escalas experimentais distintas.

Na literatura eletrofisiológica internacional, a maior parte dos dados experimentais detalhados de pinçamento de membrana (patch-clamp) unicelular para tecidos marcapasso isolados advém de preparações em coelho (Oryctolagus cuniculus), como os modelos de Severi et al. (2012) para o Nó SA e Inada et al. (2009) para o Nó AV. Por outro lado, os miócitos contráteis (Courtemanche 1998, ten Tusscher 2006) e as fibras de Purkinje (Stewart 2009) são de origem humana.

Para harmonizar esses modelos em um coração virtual funcional e fidedigno à clínica humana, o KokoroSim implementou as seguintes adaptações:

1. Compatibilização de Domínios Temporais (Segundos vs. Milissegundos)

• O Problema: Os modelos matemáticos CellML de Severi (2012) e Inada (2009) foram formulados com equações diferenciais e taxas cinéticas expressas em Segundos ($s$) e $s^{-1}$. Já Courtemanche (1998), Stewart (2009) e ten Tusscher (2006) operavam em Milissegundos ($ms$).
• A Solução: O motor interno do KokoroSim aplica uma conversão dimensional estrita da variável temporal ($dt / 1000$) no loop de integração para Severi e Inada, assegurando que todas as equações evoluam com exatidão sincronizada a um passo temporal unificado de $dt = 0.01\text{ ms}$ (60 FPS contínuos).

2. Inibição do Automatismo e Eliminação da Competição Juncional do Nó AV

• O Problema: O nó AV de coelho (Inada 2009) possui automatismo basal nativo extremamente rápido (~150 a 180 BPM). Em um coração humano simulado, essa alta frequência intrínseca competiria ativamente com o nó sinoatrial, causando taquicardia juncional ininterrupta e impedindo o marcapasso sinusal de assumir o comando cronotrópico.
• A Solução:
• Redução da condutância da corrente funny do Nó AV para 15% do valor original (cell.g_f = 0.001 * 0.15).
• Redução da corrente de fuga basal para 45% (cell.g_b = 0.0012 * 0.45).
• Resultado: O Nó AV foi transformado estritamente em uma via de condução lenta com retardo fisiológico e filtro decremental, respondendo fielmente aos disparos atriais e expressando ritmo de escape idioventricular/juncional tardio apenas quando ocorrem bloqueios AV totais prolongados.

3. Blindagem Eletrolítica contra Bifurcações Matemáticas de Hopf ($[K^+]_o \ge 5.4\text{ mM}$)

• O Problema: Os modelos unicelulares de Severi e Inada foram calibrados estritamente na concentração de banho de Tyrode de $5.4\text{ mM}$. Em modelos unicelulares isolados desprovidos de sincício tecidual, qualquer redução para $[K^+]_o < 5.2\text{ mM}$ provoca uma bifurcação matemática de Hopf, travando abruptamente as oscilações e gerando assistolia artificial.
• A Solução: Estabeleceu-se um piso fisiológico de potássio ($[K^+]_o \ge 5.4\text{ mM}$) especificamente para os cálculos de reversão de Nernst dos canais intrínsecos nodais, permitindo ao usuário manipular hipocalemia severa ($2.0\text{ a }3.5\text{ mM}$) na interface sem paralisar o automatismo cardíaco.

4. Integração Exponencial Híbrida de Rush-Larsen e Micro-stepping em Canais $I_{Na}$

• O Problema: Células rápidas humanas (átrio, Purkinje e ventrículo) apresentam velocidade de ascensão da Fase 0 que ultrapassa $dV/dt > 400\text{ V/s}$ com constantes de tempo dos canais de sódio extremamente curtas ($\tau_m \approx 0.0008\text{ ms}$). Métodos explícitos tradicionais (como Euler simples) divergem para infinito (NaN) caso o passo não seja microscopicamente pequeno.
• A Solução: Aplicação do método numérico híbrido de Rush-Larsen (1978), que integra analiticamente as comportas iônicas na forma exponencial e desacopla a rigidez numérica (stiffness), garantindo estabilidade matemática absoluta com consumo de CPU inferior a 5-10%.

5. Calibração do Potencial de Repouso do Fibroblasto (MacCannell 2007)

• O Problema: Na importação direta da formulação, uma superestimativa da condutância retificadora de entrada $G_{K1}$ forçava o repouso para $-71.3\text{ mV}$, colando o traçado no rodapé da escala do osciloscópio.
• A Solução: Ajuste para o valor canônico $G_{K1} = 0.04822\text{ nS}$, estabelecendo o potencial de repouso fisiológico despolarizado característico em $-49.6\text{ mV}$ e permitindo a visualização nítida das deflexões eletrotônicas acopladas aos cardiomiócitos.

6. Calibração da Arritmia Sinusal Respiratória (RSA) e Homeostase Vagal no Longo Prazo

• O Problema: Na integração do acoplamento cardiorrespiratório (RSA), o modelo de mecânica ventilatória opera com relação inspiratória:expiratória (I:E) fisiológica de 1:2 (expiração dura 65% do ciclo, ou ~2.6s a cada 4s). Com um ganho vagal não atenuado ($f_{rsa} \times 2.5$), o nó SA recebia tônus parassimpático instantâneo de 20% ($Ach \approx 200\,\mu\text{M}$) durante mais da metade do tempo. No modelo unicelular de Severi (2012), essa dose maciça de acetilcolina ativava fortemente a corrente hiperpolarizante $I_{K,ACh}$ e inibia $I_f$ e $I_{Ca,L}$, reduzindo progressivamente a frequência cardíaca para ~47 BPM e desmoronando a pressão aórtica diastólica para 37 mmHg após 30–45s de repouso ("morte do coração" por bradicardia).
• A Solução: Calibração biofísica do ganho vagal e simpático para o padrão eupneico humano em repouso ($\Delta FC \approx \pm 3\text{ a }5\text{ BPM}$ ou variação de $\approx 5\text{ a }8\%$ no intervalo $RR$), balanceando a integral autonômica para manter a frequência média em ~75–78 BPM e a estabilidade hemodinâmica contínua no long-run.

7. Tabela de Baseline Fisiológica em Repouso (Protocolo de Estresse de 300 Segundos / 5 Minutos)

Para consolidar as faixas de normalidade de todos os subsistemas integrados (eletrofisiologia, mecânica ventilatória e hemodinâmica arterial/cavitária), foi estabelecido um teste de estresse contínuo de 300 segundos biológicos (30.000.000 passos a $dt = 0.01\text{ ms}$) sob respiração eupneica contínua (15 irpm) com acoplamento RSA ativado.

Este teste opera sob demanda através de:

cargo test --test long_baseline_300s -- --ignored --nocapture

Os valores mínimos, máximos e consolidados obtidos durante os 5 minutos de simulação contínua constituem a baseline biofísica oficial do KokoroSim v2:

9. Referências Científicas Complementares (Além do CellML)

Além dos artigos seminais dos modelos iônicos celulares registrados no consórcio Physiome/CellML, o KokoroSim fundamenta-se nas seguintes obras da biofísica, hemodinâmica, métodos numéricos e bioeletromagnetismo:

Métodos Numéricos e Computacionais

• Rush S, Larsen H. A practical algorithm for solving dynamic membrane equations. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 1978;BME-25(4):389-392. DOI: 10.1109/TBME.1978.326270
• Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT, Flannery BP. Numerical Recipes: The Art of Scientific Computing. 3rd ed. Cambridge University Press; 2007.

Hemodinâmica, Elastância Ventricular e Dinâmica Cardiovascular

• Suga H, Sagawa K. Instantaneous pressure-volume relationships and their ratio in the excised, supported canine left ventricle. Circulation Research. 1974;35(1):117-126. PubMed: 4841253
• Sagawa K, Maughan L, Suga H, Sunagawa K. Cardiac Contraction and the Left Ventricle: A Natural Approach to Left Ventricular Function. Oxford University Press; 1988.
• Westerhof N, Lankhaar JW, Westerhof BE. The arterial Windkessel. Medical & Biological Engineering & Computing. 2009;47(2):131-141. PubMed: 19194725 | DOI: 10.1007/s11517-008-0359-2
• Wiggers CJ. The Pressure Pulses in the Cardiovascular System. Longmans, Green and Co.; 1928.
• Sunagawa K, Maughan WL, Burkhoff D, Sagawa K. Left ventricular interaction with arterial system in dogs: conceptual framework. American Journal of Physiology. 1983;245(5):H773-H780. PubMed: 6638195

Bioeletromagnetismo, Eletrocardiografia e Teoria Dipolar

• Wilson FN, Johnston FD, Macleod AG, Barker PS. Electrocardiograms that represent the potential variations of a single electrode. American Heart Journal. 1934;9(4):447-458. DOI: 10.1016/S0002-8703(34)90382-7
• Malmivuo J, Plonsey R. Bioelectromagnetism: Principles and Applications of Bioelectric and Biomagnetic Fields. Oxford University Press; 1995.
• Plonsey R, Barr RC. Bioelectricity: A Quantitative Approach. 3rd ed. Springer; 2007.

Eletrofisiologia Celular, Acoplamento Miofibroblástico e Tecidual

• Kohl P, Camelliti P, Burton FL, Smith GL. Electrical coupling of fibroblasts and myocytes: relevance for cardiac conduction. Journal of Electrocardiology. 2005;38(4 Suppl):45-50. PubMed: 16226075
• Kohl P, Gourdie RG. Fibroblast-myocyte electrotonic coupling: Does it occur in native mammalian heart? Circulation Research. 2014;114(4):596-598. PubMed: 24526670

Fisiologia Autonômica e Farmacologia Cardíaca

• Levy MN. Sympathetic-parasympathetic interactions in the heart. Circulation Research. 1971;29(5):437-445. PubMed: 4940562
• Katz AM. Physiology of the Heart. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2011.